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Mar 24, 2023

Modelli di espressione genica conservati evolutivamente per i disturbi affettivi rivelati utilizzando la croce

Scientific Reports volume 12,

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 20836 (2022) Citare questo articolo

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La depressione e altri disturbi neuropsichiatrici legati allo stress, diffusi, debilitanti e spesso resistenti al trattamento, rappresentano un problema biomedico e sociale urgente e non risolto. Sebbene i modelli animali di questi disturbi siano comunemente usati per studiare la patogenesi dello stress, sono spesso difficili da tradurre tra le specie in dati clinicamente rilevanti e preziosi. Per affrontare questo problema, qui abbiamo utilizzato diversi approcci cross-specie/cross-taxon per identificare potenziali geni differenzialmente espressi evolutivamente conservati e i loro insiemi. Abbiamo anche valutato l'arricchimento di questi geni per i siti di legame del DNA dei fattori di trascrizione a valle e a monte delle loro sequenze genetiche. Per questo, abbiamo confrontato i nostri dati di trascrittomica cerebrale RNA-seq ottenuti da ratti e pesci zebra cronicamente stressati con dati di trascrittomica umana disponibili al pubblico per pazienti con depressione maggiore e i rispettivi gruppi di controllo sani. Utilizzando questi dati delle tre specie, abbiamo successivamente analizzato la loro espressione genica differenziale, l'arricchimento del set genetico e le reti di interazione proteina-proteina, combinati con strumenti convalidati per la raccolta dei dati. Questo approccio ci ha permesso di identificare diverse proteine ​​chiave del cervello (GRIA1, DLG1, CDH1, THRB, PLCG2, NGEF, IKZF1 e FEZF2) come bersagli proteici "hub" affettivi promettenti, evolutivamente conservati e condivisi, nonché di proporre un nuovo set di geni che può essere utilizzato per studiare ulteriormente la patogenesi affettiva. Nel complesso, questi approcci possono far avanzare le analisi trascrittomiche del cervello tra specie e richiedere ulteriori studi tra specie sui presunti meccanismi molecolari condivisi della patogenesi affettiva.

Lo stress evoca un'ampia gamma di risposte comportamentali, molecolari e fisiologiche1,2,3,4,5,6,7 in vivo, innescando anche vari disturbi affettivi, tra cui ansia, depressione e disturbo da stress post-traumatico (PTSD) a livello clinico8,9, 10,11. Sebbene questi disturbi neuropsichiatrici siano diffusi, debilitanti e spesso resistenti al trattamento12,13,14, la loro comprensione è complicata dall'eterogeneità e da meccanismi patologici e fattori di rischio poco chiari15,16. Per affrontare questi problemi, i modelli animali (sperimentali) sono ampiamente utilizzati per studiare la patogenesi dello stress e ricapitolare i disturbi affettivi clinici17,18,19.

Utilizzando comunemente vari protocolli di stress cronico imprevedibile (CUS)20,21,22,23,24, questi modelli sperimentali coinvolgono tipicamente roditori esposti a vari fattori di stress per diverse settimane22,24,25,26,27, per evocare ansia e/o depressione. come alterazioni comportamentali e fisiologiche "affettive"28,29,30 che somigliano a quelle osservate clinicamente31,32. Riconosciuto come un importante nuovo organismo modello nella modellazione delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC), il pesce zebra (Danio rerio) è ampiamente utilizzato nella biomedicina traslazionale33,34,35,36. A complemento delle prove neurocomportamentali dei roditori, anche i pesci zebra stanno diventando popolari nella ricerca sullo stress37,38. La loro crescente utilità in questo campo è supportata dal fatto che i pesci zebra sono altamente omologhi agli esseri umani sia geneticamente che fisiologicamente39,40 e hanno sistemi di neurotrasmettitori41,42 e neuromorfologia43,44 evolutivamente conservati. Come i roditori, i pesci zebra sono attualmente ampiamente utilizzati nella modellizzazione dei disturbi affettivi legati allo stress45,46,47, in genere utilizzando vari protocolli acquatici, analisi e test adattati da quelli sui roditori48,49,50,51,52.

Tuttavia, è piuttosto difficile realizzare un parallelo completo tra tutti i modelli animali e quelli umani, il che richiede nuovi metodi per tradurre i risultati dei modelli sperimentali in un contesto clinico. Con l'obiettivo di individuare la patogenesi "nucleo" conservata evolutivamente e riconoscendo l'importanza delle analisi tra specie nella ricerca sul sistema nervoso centrale53,54, qui abbiamo eseguito un'analisi pilota approfondita tra specie/tassoni incrociati dei dati trascrittomici del cervello in pesci zebra, ratti e gli esseri umani, al fine di identificare nuovi potenziali bersagli molecolari "condivisi" per i disturbi affettivi del sistema nervoso centrale evocati dallo stress cronico.