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Mar 08, 2023

Atterramento dell'adattatore meccanosensibile Hic

Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 7446 (2023) Citare questo articolo

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L’artrosi (OA) è la malattia articolare più comune associata alla distruzione della cartilagine articolare. La metalloproteinasi-13 della matrice (MMP-13) ha un ruolo essenziale nella patogenesi dell'OA attraverso la degradazione del collagene II, un componente importante della cartilagine articolare. È stato precedentemente segnalato che il clone-5 inducibile dal perossido di idrogeno (Hic-5; TGFB1I1), un meccanosensore inducibile dal fattore di crescita trasformante β, promuove la patogenesi dell'OA sovraregolando l'espressione di MMP-13 nelle lesioni osteoartritiche del topo. Nel nostro studio attuale, l’analisi immunoistochimica ha mostrato che l’espressione della proteina Hic-5 era aumentata nella cartilagine OA umana rispetto alla cartilagine normale. Esperimenti funzionali hanno dimostrato che l'espressione di Hic-5 e MMP-13 era aumentata dallo stress meccanico e che l'espressione di MMP-13 indotta da stress meccanico veniva soppressa dal siRNA di Hic-5 nei condrociti umani. Inoltre, la localizzazione intracellulare di Hic-5 si è spostata al nucleo a causa di aderenze focali nei condrociti umani sottoposti a stress meccanico, e Hic-5 nucleare ha aumentato l'espressione del gene MMP-13. In vivo, l’iniezione intra-articolare di siRNA Hic-5 ha diminuito il punteggio dell’Osteoarthritis Research Society International e l’espressione della proteina MMP-13 nella cartilagine articolare dei ratti con OA. I nostri risultati suggeriscono che Hic-5 regola la trascrizione di MMP-13 nei condrociti umani e che Hic-5 può essere un nuovo bersaglio terapeutico per l’OA perché la progressione dell’OA è stata soppressa mediante iniezione intra-articolare di siRNA Hic-5 nei ratti.

L’osteoartrite (OA) è il disturbo articolare più diffuso caratterizzato dalla degradazione della cartilagine articolare. Numerosi studi hanno rivelato che molteplici fattori di rischio contribuiscono allo sviluppo dell’OA, tra cui l’obesità, la predisposizione genetica, l’invecchiamento, i traumi, l’infiammazione e l’eccessivo stress meccanico1,2,3,4. Precedenti esperimenti in vitro utilizzando sistemi di allungamento cellulare hanno dimostrato che un eccessivo stress meccanico induce l'espressione della metalloproteinasi-13 della matrice (MMP-13) che ha un ruolo essenziale nella patogenesi dell'OA attraverso la degradazione del collagene II, un componente importante della cartilagine articolare5,6, 7. L'eliminazione della MMP-13 nei topi protegge dalla degradazione della cartilagine causata dall'induzione chirurgica rispetto ai topi wildtype (WT)8. Al contrario, topi transgenici con MMP-13 costitutivamente attiva espressa specificamente nella cartilagine mostrano un'erosione della cartilagine articolare simile all'OA9 umana.

Il clone-5 inducibile dal perossido di idrogeno (Hic-5) è una proteina d'impalcatura isolata come gene indotto dal perossido di idrogeno e dal fattore di crescita trasformante β (TGF-β)10. Abbiamo precedentemente dimostrato che la localizzazione subcellulare di Hic-5 si sposta dalle adesioni focali alle fibre di actina da stress in risposta allo stress meccanico e Hic-5 controlla la capacità contrattile della cellula11. Inoltre, è stato segnalato che Hic-5 è coinvolto nella patogenesi di vari disturbi. Il nostro studio precedente ha dimostrato che Hic-5 aumenta la MMP-2 attivata regolando l'espressione della MMP di membrana di tipo 1, che porta alla formazione di aneurismi e rottura dell'aorta addominale12. Nei tumori al seno, l'Hic-5 è necessario per la deposizione della matrice extracellulare (ECM) e la contrattilità cellulare, mentre le metastasi ai polmoni diminuiscono nei topi carenti di Hic-513. Sebbene esistano differenze nei meccanismi dettagliati del coinvolgimento di Hic-5 in questi disturbi, il rimodellamento dell’ECM è un meccanismo comune.

Recentemente, abbiamo scoperto che l'espressione di Hic-5 aumenta nella cartilagine articolare del topo durante lo sviluppo iniziale dell'OA e che i topi privi di Hic-5 hanno un'erosione della cartilagine significativamente inferiore rispetto ai topi WT14. Esperimenti in vitro utilizzando condrociti murini hanno anche dimostrato che la carenza di Hic-5 diminuisce l'espressione di MMP-13 indotta da un eccessivo stress meccanico. Questo studio mirava a determinare se Hic-5 è coinvolto nell'espressione di MMP-13 indotta da eccessivo stress meccanico nei condrociti umani e a studiare l'efficacia di Hic-5 come bersaglio terapeutico per l'OA in vivo.